不仅新冠肺炎，肥胖也已成为全球流行病，而且已流行了好多年。根据肥胖流行病学的最新数据显示，全球已有超过20亿人受到肥胖困扰。已知超重和肥胖是心血管疾病、2型糖尿病、高血压、癌症、慢性肾病和一系列骨骼肌肉病的重要风险因素，即便如此，依然无法阻挡全球肥胖人口日益增长的趋势。普遍观点认为，肥胖是因意志力被食欲接连不断地打败造成的。但有一些人，他们真的是无论吃多少，仍然会感到饿，导致每天都挣扎在饿与不饿的边缘，而且最终都发展成肥胖症。因为这些人大脑控制食欲的“总开关”存在遗传缺陷。北京时间4月16日，发表在《Science》上的一项最新研究中，来自以色列魏茨曼科学研究所领导的国际研究团队揭示了这个“总开关”的激活机制，并阐明了一种最近被批准用于治疗由遗传缺陷引起的肥胖症药物setmelanotide如何激活这个“总开关”。这一发现为控制饥饿提供了重要新线索，并将有助于开发更有效的抗肥胖药物。这个总开关就是黑皮质素受体4（MC4R）。MC4R是一个神秘而有趣的蛋白分子，它主要在下丘脑中的一组神经元中表达，通过处理各种与能量相关的代谢信号来计算身体的能量平衡。具体而言，MC4R参与控制食物摄取、能量消耗和体重控制等。当MC4R被激活，或者说“开启”时，它会发出命令让我们产生饱腹感，这从大脑的角度来看，这应该是我们的默认状态；当我们的能量水平下降时，下丘脑神经元就会产生一种“该吃东西了”的激素，使MC4R失活或关闭，从而发出“饿了”的信号。在我们一顿饱餐过后，它会释放第二种“我吃饱了”的激素，并与MC4R上相同的活性位点结合，取代饥饿激素并使受体复原，即让我们回到有饱足感的默认状态。MC4R失活的突变会使人持续感到饥饿。此前也有实验和临床证据表明，MC4R是总开关，是治疗肥胖症药物（如setmelanotide）的重要靶点。开启它可以控制饥饿，同时绕过了所有其他与能量相关的信号。但直到现在，这种饥饿转换到底是如何发挥作用的还难以捉摸。这项新研究从一个“饥饿”家庭的困境开始。在这个家庭中至少有8名成员饱受持续饥饿的困扰，而且他们都是严重肥胖者，其中大多数人的身体质量指数（BMI）超过70，大约是正常水平的三倍。他们的病史引起了Hadarisrael（研究第一作者）的注意。israel是希伯来大学的一名医学生，在DannyBen-Zvi博士的指导下正在攻读肥胖症机制的博士学位。令israel震惊的是，这个家庭的困境是由于家族中一个单一突变，即一个影响MC4R的突变导致的。她求助于魏茨曼研究所化学与结构生物学系的MoranShalev-Benami博士，询问电子显微镜的新进展是否能帮助解释这种特殊突变为何会产生如此毁灭性的影响。随后，Shalev-Benami发起了一项针对MC4R结构的研究，邀请israel作为访问科学家加入其实验室。与该实验室的研究人员一起，israel从细胞膜上分离出大量的MC4受体，让它们其与setmelanotide结合，并使用低温电子显微镜确定其三维结构（见下图）。三维结构显示，setmelanotide通过进入MC4受体的结合口袋来将其激活（见下图B），也就是说，通过直接击中发出饱腹感信号的分子开关，甚至要比天然饱腹感激素更为有效。研究还发现，这种药物有一个令人惊讶的辅助物：一种钙离子结合在MC4R正构结合口袋中，从而增强了药物与受体的结合。在生化和计算实验中，研究人员发现，与药物类似，钙也有助于天然的饱腹激素。钙帮助饱腹激素激活MC4受体，同时干扰饥饿激素并降低其活性。Shalev-Benami说：“这真是一个意外的发现。显然，饱腹感信号能够成功地与饥饿信号竞争，因为它得益于钙的‘出手相助’，以帮助大脑在吃完东西后恢复‘我吃饱了’的感觉。”MC4R的结构还显示，药物的进入会导致受体的结构发生变化；这些变化似乎启动了神经元内的信号，从而导致饱腹感。该研究解释了MC4受体的遗传突变如何干扰这种信号传导，从而导致永无止境的饥饿感，并最终导致严重的肥胖症。此外，研究人员还发现了热点，这些热点是MC4R与同一家族中类似受体的关键区别。这将使设计只与MC4结合的药物成为可能，以避免与其他受体相互作用引起的潜在副作用。Shalev-Benami说：“我们的研究结果可以帮助开发更好且更安全的抗肥胖药物，这些药物可以精准靶向MC4受体。”
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