NMN
站在风口浪尖的“一代不老神药”
已知人体内的代谢物就多达11万种。其中有一类代谢物具有“出类拔萃”的细胞功能，这类代谢物叫烟酰胺腺嘌呤二核苷酸（NicotinamideAdenineDinucleotide，以下简称NAD+；这里“+”表示这个代谢物处于氧化状态）。
NAD+广泛参与了细胞代谢反应，是维持生命化学反应的关键节点。伴随疾病和衰老进程，科学家发现NAD+的水平不断下降；在动物模型和人临床测试上，补充NAD+不仅可以起到“返老还童”的作用，甚至对很多疾病有治疗的效果。通过调节NAD+水平，改善老龄人口的健康状态，延缓疾病的发生发展，是二十一世纪生命科学最有价值的发现之一。
NAD＋发现史在美国南部，一个世纪前曾出现一种糙皮病。因为在农村穷人中很普遍，所以一度被认为是传染病。在年，美国科学家约瑟夫·戈德伯格发现用新鲜的牛奶、鸡蛋和肉类替代玉米可以治愈并预防这种情况；初步判断糙皮病是由于营养不均衡导致的。
23年后，康拉德·埃尔维赫姆从肝脏和结晶烟酸样品中获得了烟酰胺，证明了糙皮病是由于烟酰胺类物质的缺乏所导致的代谢类疾病。这是首例报道的人类NAD+缺乏会致病。
NAD+这个代谢物最早是由英国科学家亚瑟·哈登和威廉·约翰·杨于年发现的。大量研究发现在自然衰老和疾病变迁过程中，体内NAD+断崖式下降，通过外源补充提升NAD+可以显著改善个体健康水平。
NAD＋体内合成和干预手段
通过生物化学的手段，科学家揭示了NAD+体内的合成途径。烟酰胺单核苷酸（以下简称NMN），烟酰胺（Nicotinamide，Nam），烟酸，烟酰胺核糖和色氨酸是NAD+的前体，在酶的作用下依次转化，最终形成NAD+。需要注意的是，在细胞内NAD+是个活跃的代谢物，参与各种生化通路，所以NAD+并不稳定，因此细胞需要不断的大量合成NAD+，维持一个健康的稳态。如果在衰老和疾病状态下，细胞供应NAD+的能力下降，进一步加速个体向老化和疾病的变迁。因此及时补充细胞内的NAD+是重构代谢稳态的合理途径。
遗憾的是NAD+不是稳定的代谢物，所以直接补充NAD+不可行。比较而言，补充NAD+稳定前体是可行的，如NMN和NR。NMN和NR是天然化合物，补充NMN和NR都可增强NAD+的生物合成。那么作为NAD+前体，补充NMN或NR哪种效果会更好呢？从NAD+合成途径上可以清楚的看到（配图1），NMN只需要一步酶催化即可转化为NAD+；而NR需要首先转化为NMN，进而再转化为NAD+，即需要两步酶活过程。比较而言，NMN的效果更快速、更直接。在更多实验室和临床数据的支撑下，“一代神药”NMN从初露端倪到渐入佳境。
“一代神药“NMN在日常食品中，毛豆、西蓝花和坚果相对富含NMN，所以健康饮食是重要的。追根溯源，糙皮病就是营养不良NAD+缺失导致的代谢类疾病，膳食改善足以达到治疗的效果。
知道病因，可以说“药”到病除。那么问题是除了这种极端例子外，在什么情况下NAD+还出现下降？通过精细的比较和测量发现在年老过程中，多个器官组织中NAD+的水平显著下降（以程度排序），肾（下降80%），肺（下降75%），心脏（下降60%-70%），脾脏（下降60%），肌肉组织（下降50%-70%），脂肪组织（下降30%-40%），肝脏（下降20%-30%），胰腺（下降15%-20%），脑脊液（下降10%）。以上数据只是基于自然衰老（即没有明显的病理情况）采集的。在疾病状态下，NAD+下降的幅度更为明显。但这里也需要强调，伴随疾病和衰老，人体内NAD下降的程度不是简单饮食所能挽救的。
现有研究提示，有效及时补充NAD+可以起到逆转的效果。最近五年内，NMN相关工作出现了爆发，有数十篇高水平学术文章充分证明补充NMN或NAD+前体对衰老和疾病具有显著的改善作用，如：1.心血管系统疾病；2.神经退行性疾病，如阿尔兹海默症（Alzheimer’sdisease）；3.高脂饮食伴发的肥胖症，糖尿病；4.DNA修复缺陷导致的早亡等一系列衰老和代谢相关疾病。从动物模型和人临床一期测试的数据上看，NMN或NAD+前体有三个特征需要特别介绍：1.补充NMN或NAD+前体未发现任何副作用！2.补充NMN或NAD+前体可以快速提升人体内的NAD+水平；3.补充NMN或NAD+前体可以全方面改善衰老和疾病的进程。
NMN是人体内的天然代谢物，所以补充NMN基本没有副作用，这个道理还是说的通的。那么NMN究竟有多神？这里只简单举一个例子。配图2中是22-24个月龄的小鼠（相对于人类60-70岁）。伴随自然衰老，小鼠毛色暗淡，白化（对应老年人脱发、白发），行动力迟缓；而同期NMN组小鼠毛色鲜亮，非常活跃。特别需要强调，所谓“给药组”也是在2岁龄时给药，而且只给了1个月的NMN，就出现了“返老还童”的神效。NMN究竟有多少可能的应用场景，在今后的科普文中，我们会以最严谨的态度从学术和科普的角度逐一梳理。毫无疑问的是，NMN的发现和应用将彻底改变人类社会老龄化的进程。回首NAD+发现的百年历史，科学的意义就是这样在不经意中体现出他无穷的价值。
NMN和NAD前体的临床试验伴随疾病和衰老进程，科学家发现NAD+的水平不断下降；在多种动物模型上，通过NMN或NAD前体补充NAD+不仅可以起到“返老还童”的作用，甚至对很多疾病有治疗的效果。那么NMN和NAD前体能否用在人身上，尤其是长期来看是否安全？在什么场景下，以什么剂量有疗效？临床试验无疑是对其安全性和有效性最有力证明。
需要特别强调的是，临床需要有相应的适应症，但目前世界上药品监管部门并不认为衰老是一种疾病，因此没有NAD+治疗衰老的临床试验。然而与衰老伴生的很多退行性疾病，如心血管系统疾病，是具有广泛