肥胖，是一种涉及身体脂肪过多的复杂疾病，它是一个人长期能量失衡的结果，当摄入的卡路里多于通过运动和日常活动消耗的卡路里时，就会发生肥胖症，因为身体会将这些多余的卡路里存储为脂肪。
肥胖不仅仅是美容方面的问题，还是一个医学问题，它会影响我们的健康并增加罹患其他疾病的风险，比如心脏病、糖尿病、高血压、中风和某些癌症。
导致肥胖的原因有多种，通常来说，肥胖是遗传因素（从父母那里继承的基因可能会影响体内储存脂肪量以及脂肪分布位置）、环境（提供了获取高热量食物的机会，比如没事用美团/饿了么点一杯奶茶）、个人饮食（偏好高热量食物等）和运动选择（缺乏锻炼的机会）等因素共同作用的结果。
那么，肥胖是单基因遗传病还是多基因遗传病呢？
其实，大多数肥胖是多基因遗传病，并且由多基因和环境因素之间复杂的相互作用而产生；但是，也有少部分肥胖是单基因遗传病（较罕见），比如POMC，PCSK1及LEPR基因等，这些基因遗传变异将导致负责调解饥饿的关键途径：黑皮质素受体4受体（MC4R）途径功能障碍，进而发生罕见遗传性肥胖症，包括POMC缺陷型肥胖症（POMC或PCSK1基因变异，常染色体隐性遗传病）和LEPR缺陷型肥胖症（LEPR基因变异，常染色体隐性遗传病）等。
▲MC4R通路功能异常可导致肥胖罕见遗传性肥胖症患者，从年轻开始就面临极端的，无法满足的饥饿（食欲亢进），导致早期发生重度肥胖。尽管生活方式干预（包括饮食、运动及行为治疗）、减重手术虽可控制其肥胖，却不能做到长期管理，也无法控制过食症等其他症状。因此，亟需探寻相关的靶向治疗方法。
年11月25日，FDA批准Imcivree（setmelanotide）上市，用于六岁及以上因特定基因变异（POMC，PCSK1及LEPR基因，基因检测证实为致病性，可能致病性或意义未明）导致罕见遗传性肥胖患者的慢性体重管理（体重减轻和体重维持至少一年）。这也是首个FDA批准针对罕见遗传性肥胖症的靶向治疗药物（MC4R激动剂）。1,2
▲参考资料1关键要点①针对罕见遗传性肥胖症患者，包括POMC缺陷型肥胖症和LEPR缺陷型肥胖症；
②POMC缺陷型肥胖症：POMC或PCSK1基因变异，常染色体隐性遗传，在美国约有-名患者；
③LEPR缺陷型肥胖症：LEPR基因变异，常染色体隐性遗传，在美国约有-名患者；
④必须经基因检测显示有POMC，PCSK1或LEPR基因变异，且变异分类应为致病性，可能致病性或意义未明；
⑤怀疑为POMC缺陷型肥胖症和LEPR缺陷型肥胖症，但POMC，PCSK1或LEPR基因变异分类为可能良性，良性或其他类型的肥胖症（包括与其他遗传综合征相关的肥胖和一般性多基因肥胖），均不适合使用Imcivree进行治疗；
⑥Imcivree是一款寡肽类MC4R激动剂，作为一种靶向疗法，恢复受损MC4R通路的功能，重新建立罕见肥胖遗传性疾病患者的能量消耗和食欲控制，减少饥饿感、降低体重。
FDA对Imcivree的批准是基于迄今为止针对POMC，PCSK1或LEPR缺陷引起的肥胖症进行的最大规模研究得出的结果。
检测方法：sanger测序（一代）研究1（NCT）纳入了6岁及以上基因证实或怀疑POMC或PCSK1缺陷症肥胖患者；研究2（NCT）纳入了6岁及以上基因证实或怀疑LEPR缺乏症患者。Imcivree的有效性取决于治疗一年后体重减轻超过10％的患者人数。
在21例患者中评估了Imcivree的有效性，第一项研究评估了10名患者，第二项研究评估了11名患者。在第一个研究中，80.0％的POMC或PCSK1缺陷症患者的体重减轻了10％或更多。在第二项研究中，有45.5％的LEPR缺陷症患者的体重减轻了10％或更多。
▲Imcivree疗效数据
Imcivree最常见的不良事件是注射部位反应，皮肤色素沉着和恶心。警告和注意事项包括性唤起障碍，抑郁和自杀意念。
最后想说的是，并非所有的肥胖症都是一样的，基因检测在使医师，患者和家庭了解某些重度肥胖症的根本原因中起着关键作用。对于伴有多系统功能障碍及重度肥胖者，有必要进行基因检测，以便早期识别那些可从靶向治疗（MC4R激动剂）中获益的“患者”。
参考资料：
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