NatMetab杨浩君等揭示真核m [复制链接]

肥胖症已成为21世纪最重要的公共卫生问题之一，目前全世界有三分之一的人口过重或肥胖。肥胖症不仅给患者健康造成负面影响，给患者生活带来诸多不便，同时带来诸多并发症，包括脂肪肝、肝硬化、心血管疾病、癌症等。高脂饮食是导致肥胖症的一个重要原因。高脂食物中的脂类成分易被肠胃吸收，经肝脏代谢后储存在脂肪组织，进而造成了体重增加与机体代谢异常。

近日，加州大学旧金山分校DavideRuggero和杨浩君团队在NatureMetabolism杂志上发表文章Themajorcap-bindingproteineIF4Eregulateslipidhomeostasisanddiet-inducedobesity，首次发现了调控真核蛋白翻译信使核糖核酸（mRNA）起始因子eIF4E可以抑制高脂食物引起的肥胖症和脂肪肝。作者发现通过基因编辑手段在小鼠中降低eIF4E，可以抑制高脂食物喂养下小鼠的体重体重增加，抑制脂肪在肝脏中的堆积，控制小鼠血糖。该文章进一步通过质谱等手段，发现eIF4E在高脂肪食物的影响下，特异性调控脂代谢相关基因的表达，从而辅助脂肪堆积。当降低eIF4E表达量时，因为脂肪堆积和脂粒形成的相关蛋白表达受阻，导致脂肪燃烧的增加，从而降低了整体的脂肪含量。最后，该文章指出给小鼠喂食一种可以降低eIF4E活性的药物Eft能够有效降低高脂喂食的小鼠体重增加，为今后的肥胖症治疗引出了新的方向。

eIF4E是真核细胞中重要的翻译信使核糖核酸（mRNA）到蛋白的起始因子，Dr.Ruggero组曾发现，在小鼠中通过基因编辑孵育的只含有一个拷贝的eIF4E+/-小鼠，虽然只表达50%量的eIF4E，但是不影响小鼠整体的mRNA翻译，而是只针对性影响特定一类基因的表达，特别是一些致癌基因通路中的基因。在这篇文章中，作者发现给eIF4E+/-小鼠喂食高脂食物，并不会引起在野生型小鼠中出现的急速体重增加，进一步喂食高脂食物到20周，作者发现eIF4E+/-小鼠的体重增加只有野生型小鼠体重增加的一半，有意思的是，eIF4E+/-小鼠的进食和运动量都和野生型小鼠一样。而糖耐测试也显示它们没有像野生型小鼠那样发展成二型糖尿病。通过观察他们的各个组织，可以明显发现eIF4E+/-小鼠的脂肪囤积显著少于野生型小鼠，并且它们的肝脏中的脂粒明显小于野生型小鼠，没有形成脂肪肝。

肝脏是重要的调控脂代谢的场所，它调控着脂肪在身体中的吸收和运输。为了进一步研究eIF4E在脂代谢中的作用，该文章作者取用高脂代谢喂养20周的eIF4E+/-小鼠和野生型小鼠的肝脏，运用质朴技术进行蛋白质组学研究，发现了一组蛋白，在高脂食物的环境下在野生型小鼠的肝脏中大量表达，但是却并没有在eIF4E+/-小鼠中同样高表达，说明这组跟高脂食物代谢相关的蛋白的表达依赖于eIF4E。进一步研究这组蛋白，作者发现这组蛋白主要属于脂代谢相关通路，同时他们主要作用于脂肪堆积和脂粒形成。生物化学研究表明eIF4E确实调控这些蛋白从mRNA的翻译，而不是影响他们的mRNA含量。作者们进一步在细胞中发现，如果同样减少一半的eIF4E表达量，在植物油酸的刺激下，细胞形成更小的脂粒，同时聚集更少的三油甘酸脂，这一现象同样是由于低表达了那组蛋白，特别是对干细胞脂粒形成其关键作用的Plin2引起的。而脂粒变小这一现象可以通过在eIF4E+/-细胞中过量表达Plin2来逆转，说明Plin2的不足表达是eIF4E含量减少导致的脂粒减小脂堆积降低的原因。

为了进一步了解eIF4E对脂代谢的影响，本文作者对高脂喂养的eIF4E+/-小鼠和野生型小鼠的肝脏的代谢物组学进行了研究，他们发现在eIF4E+/-中一组特定的脂代谢物Acyl-Carnitine明显降低，Acyl-carnitine是重要的传输脂肪酸进入线粒体进行脂肪酸分解的中间产物，它的减少暗示着eIF4E+/-肝脏中脂肪分解的提高。之前的研究曾表明Plin2表达量的减少曾经被发现会增加脂肪酸的分解，同时另一个在eIF4E+/-肝脏中降低表达的蛋白Scd1，也会间接调控脂肪酸向线粒体中的运送。为了验证eIF4E是否影响脂肪酸分解，本文作者提取高脂喂养的eIF4E+/-小鼠和野生型小鼠的肝脏中的线粒体，在体外进行脂肪酸分解检验，实验证明eIF4E+/-肝脏的线粒体确实有更高的分解脂肪酸的能力。同时，作者还发现高脂喂养的eIF4E+/-小鼠比野生型小鼠有更高的耗氧率，这一指标可以间接表明小鼠体内的能量消耗，表明eIF4E+/-小鼠有更强的能力消耗能力。

目前，有一款正在临床二期的eIF4E的抑制剂，Eft。本文作者发现在喂食野生型小鼠高脂食物的同时喂食Eft同样可以抑制小鼠的体重增加和脂肪肝。这一发现表明eIF4E抑制剂对治疗肥胖症和脂肪肝有很大的应用前景。