本文来源：中华内科杂志,,60(2):-.
近年，肥胖症已成为全球性疾病且呈暴发趋势，儿童肥胖症的发病更不容乐观，肥胖症已成为影响人类健康和加重社会负担的主要慢性疾病。然而针对肥胖症的治疗，除了减重代谢手术具有相对持久的减重效果外，其他大多数保守治疗方式虽然短期效果尚可，长期效果却无法令人满意。究其原因，主要在于我们无法从病因的角度对肥胖症进行个体化治疗。近年来，越来越多的研究发现大脑在调控体重中起着决定性的作用，肥胖症的治疗不能“无脑而治”。以下我们将探讨中枢对体重的调控作用及不同减重方式对中枢的影响，为制订合理有效的联合治疗策略提供依据。
一、大脑对体重的调控
大脑对体重的调控是一个极其复杂的过程，涉及多个神经系统的共同参与，主要包括能量平衡的稳态调节系统、中枢奖励系统、注意力系统、情绪系统、记忆系统，以及认知系统。能量平衡的稳态调节系统包括下丘脑及其黑皮质素系统，其对食欲的调控作用受循环激素（如胰岛素、瘦素、胃饥饿素、肠促胰素等）及炎症介质的影响，并接收来自其他高级中枢的信号。中枢奖励系统位于中脑腹侧背盖区、黑质、伏隔核、纹状体、眶额皮质及海马旁回，参与调控食物引起的奖励（食物成瘾性）。认知系统位于扣带回、额下回、前辅助运动区、背外侧前额叶皮质，调控对食物的感受、动机和自制力。注意力系统位于顶叶、视觉皮层、部分额叶，调控对食物的注意力。情绪系统位于杏仁核，调控情绪影响食欲。记忆系统位于海马回和海马旁回，调控对食物的记忆（详见表1）。这些高级中枢系统与下丘脑相互对话，从而在超越生理性饥饿及饱腹感的层面对食欲进行调控，维持能量平衡。一旦中枢之间的调控通道出现异常，就会发生肥胖。
表1中枢对食欲的调控
二、减重方式对中枢的
调控及影响
1.饮食、运动及心理干预：行为心理干预包括节食、运动和心理辅导，是目前最普遍且患者接受程度最高的减重方法。然而多项研究均显示，无论在短期效果（体重减轻）还是在长期效果（减重维持），看似简单的行为心理干预实际效果往往不尽人意，患者多数表现为减重效果不佳或复发率高。
Prehn等对19例绝经后的肥胖女性患者进行热量摄入限制，发现患者的认知和记忆功能得到明显改善，伴随认知和记忆系统（额下回和海马区）的脑灰质体积增加。提示行为干预对患者的脑功能有一定的改善作用。然而，当研究者延长患者的随访时间，却发现脑功能的改善仅仅存在于减重早期（12周内），而在随后的减重维持期间（12周以后）却并未观察到。特别对于冲动性较强而自制力较弱的患者，不仅干预的减重效果差且复发率高，且远期发生暴食、暴食症状和神经性贪食症的风险也显著增高。
研究发现，以上这些现象可能与行为心理干预所致的患者中枢奖励系统、注意力系统及认知系统（动机系统）对食物的反应性增强相关（图1），导致患者偏好更高热量的食物并进食量增加。Stice等通过功能性磁共振成像（functionalmagneticresonanceimaging，fMRI）研究发现，短时间的热量限制（数小时）可导致受试者注意力系统（前扣带皮层）、奖励系统（眶额皮质、壳核）和动机系统（中央前回）对食物线索的反应性明显增高；长时间的热量限制（数周）可导致受试者的注意力系统（前扣带皮层、腹侧内侧前额叶皮质、视觉皮层上部）、奖励系统（尾状核）和记忆力系统（海马）的对食物线索的显著激活。这就不难解释临床上减重越快，反弹越快的治疗怪圈。在糖尿病患者健康行动（ActionforHealthinDiabetes，LookAHEAD）的10年随访中也有类似发现，通过对例2型糖尿病合并超重或肥胖的患者的fMRI分析显示，给予长期常规糖尿病教育的患者表现为奖励系统（左侧尾状核）对食物线索的反应性明显增强，而给予该研究特定的行为心理干预项目的患者中枢奖励系统则未被激活，其减重效果也更为明显。因此，行为心理干预方式应充分考虑其对大脑活动的影响，避免事倍功半。
注：GLP-1为胰高血糖素样肽-1；POMC为阿黑皮素原；AgRP为刺鼠色蛋白相关肽；NPY为神经肽Y；CART为可卡因和安非他明调节转录因子
▲图1肥胖患者中枢神经系统的异常反应及减重治疗对中枢反应性的调控
2.减重药物对中枢的影响：减重药物也是目前较为普遍接受的减重方法，尤其是对于病态肥胖患者，其疗效仅次于代谢手术。一项Meta分析通过对50多项研究共计例患者的分析显示，市面上常见的减重药物奥利司他、氯卡色林、纳曲酮-安非他酮、苯丁胺-托吡酯和利拉鲁肽相对于安慰剂的最大平均减重分别为2.94kg（60周）、3.06kg（54周）、6.15kg（67周）、7.45kg（59周）和5.5kg（65周）。而这些减重药物大多为中枢性减重药物（奥利司他除外），直接或间接调控中枢（图1）。减重药物的中枢靶点主要为多巴胺、去甲肾上腺素或5-羟色胺受体，其激活可导致食欲减退、体重减轻，甚至能量消耗增加。氯卡色林是一种选择性的5-羟色胺2C受体激动剂，可通过提升饱腹感，减少食欲和进食动机达到减重作用。Farr等通过对48例肥胖患者的fMRI进行研究，发现氯卡色林可减少食物诱导的注意力系统（顶叶和视觉皮层）活动度的增加，以及降低情绪和奖励系统（杏仁核和脑岛）的活动，从而达到减轻体重的作用（图1）。此外，他们还发现，基线状态下杏仁核活动度的增加与氯卡色林的疗效密切相关，提示氯卡色林可能对于情绪性暴食更为有效。苯丁胺-托吡酯复方制剂中，苯丁胺是拟交感神经药物，可能通过上调多巴胺、去甲肾上腺素和5-羟色胺活性产生食欲抑制作用；托吡酯是γ-氨基丁酸受体调节剂。但目前关于苯丁胺-托吡酯复方制剂如何调控中枢活动研究尚不足。纳曲酮-安非他酮能够刺激多巴胺受体，激活下丘脑食欲抑制的阿黑皮素原（proopiomelanocortin，POMC），并阻断对POMC神经元上的μ阿片受体的抑制反馈，导致食欲降低和能量消耗增加。一项对40例肥胖女性的fMRI研究表明，4周的纳曲酮-安非他酮治疗能显著减弱下丘脑对食物线索的反应，但也增强了注意力系统（前扣带回、上顶叶）、奖励系统（脑岛）和记忆系统（海马）相关脑区对食物线索的反应。利拉鲁肽是胰高血糖素样肽1（GLP-1）受体的激动剂，是目前参与调控中枢的减重药物中唯一在中国上市的药物。GLP-1受体不仅存在于外周组织器官，还存在于中枢神经系统的下丘脑、髓质和顶叶皮质中。研究显示，GLP-1能够通过血脑屏障，激活下丘脑POMC等抑制食欲的神经元，并抑制奖励系统。Farr等通过对21例2型糖尿病患者的fMRI进行研究，发现利拉鲁肽能够显著降低食物线索所致的注意力系统（顶叶皮层）和奖励系统（岛叶和壳核）的激活。此外，GLP-1和葡萄糖依赖性促胰岛素多肽双通道激动剂也在研发中，初步结果显示其展现出更好的减重效果。
减重药物对中枢的影响促成了其优良的减重效果，但同时也是常见中枢性不良反应（如头痛、头晕、眩晕、恶心、失眠等），特别是严重不良反应（如抑郁、自杀倾向等）发生的重要原因。在前文所提及的Meta分析中也指出，氯卡色林、纳曲酮-安非他酮、苯丁胺-托吡酯和利拉鲁肽的1年停药率分别为40.9%、49.1%、34.9%和24.3%，药物不良反应为其中主要原因。氯卡色林常见的不良反应为头痛、眩晕、恶心；由于其增加肿瘤发生的风险，美国食品药品监督管理局已于年2月宣布其退市。苯丁胺-托吡酯复方制剂的常见不良反应为感觉异常、头晕、消化不良、失眠、便秘和口干。纳曲酮-安非他酮的常见药物不良反应为恶心、便秘、头晕；此外，对于该药物，美国食品药品监督管理局仍然保留关于自杀意念和抗抑郁药物相关不良反应的黑框警告。利拉鲁肽为参与调控中枢的减重药物中不良反应耐受性最好的药物，其常见的不良反应为恶心、呕吐、腹泻。事实上，长期以来关于减重药物的安全性已经引起了全世界的广泛
