药物引起的十二次灾难 [复制链接]

使用了一千年的*药

……肢端疼痛病，人们在年已经发现，年已经详细描述。这是一种很有特征的病，婴儿和幼童出汗，烦躁不安，痛苦。手足呈粉红色，发痒发烧，四肢剧痛，对光线很敏感。常常有口腔发炎，很多唾液，牙龈肿胀；偶有脱发，掉牙，脱指甲，甚至手指趾脱落。大多数病人患病若干个月后可以复原，大约20个病人中有一个死亡。仅在英国和威尔士，于~年间，共有名儿童因此而死去。估计世界各地在本世纪前半叶已死去数以千计的儿童。本病在美国西北部，澳大利亚的一些省，英国的大部分和欧洲大陆的很多地方，特别常见。……医学家考虑过这种病的原因有维生素缺乏，病*性脑炎，中*反应（经常怀疑是砷）。年瑞士的范可尼医师提出水银可能是病因。第二年华卡尼检查了病人的尿，发现含有很多水银；他发表文章认为少数儿童得病是由于对水银药物耐受性低。以下是他研究的经过：……华卡尼最初和其他人一样怀疑砷是病因，因为砷可以引起相似的症状，而且砷广泛应用于各种工业，它可以污染酒或啤酒。他有个实验室，可以检查血和尿标本中的各种金属。年化学家赫巴尔设计了测定尿中水银的实验。在检查了几个病例的尿中没有过多的砷以后，华卡尼要求做金属的定量测定，希望能找出砷以外的其他一种金属。检验了尿中的铅，铝，铜，银，铊，钴，锑，镁，水银。在后来的四年内，检验了肢端疼痛病患儿的份尿，其中份含有大量水银。而对照者的87份尿中，只有2份含有大量水银。那些少数患者曾经接触水银的，他们的尿中却没有大量水银。当时不能解释这种现象。但这样就发现问题了。肢端疼痛病人的尿标本是从美国各地送来的；而对照者的尿标本则是从辛辛那提市送来的，那里罕见这种病，也极少用含水银的药物。……年在伦敦，重新发现11名病人的尿，16名对照尿中的15份尿，都有大量的水银。水银肯定是病因，那么它是怎样引起儿童得病的呢？……原来，在英联邦，婴儿用的牙粉含有甘汞（氯化亚汞），于是水银多引起9个月龄的婴儿患病。患儿很少是大于2岁的。而在欧洲，甘汞是幼儿的轻泻药和驱虫药，于是患肢端疼痛病者多数是3岁的儿童。此外，软膏、尿布漂洗粉中也含有水银。……水银用作药物已有一千年历史，那时阿拉伯医师用含水银的软膏治疗慢性皮肤病，麻风，斑疹伤寒。这些医师描写水银中*的症状是大汗淋漓。后来哥伦布远航归来后引起欧洲流行梅*，水银成为治疗梅*的唯一有效药物，一直沿用到19世纪。水银疗法不仅引起病人出汗，而且唾液过多，口腔溃烂，牙龈肿胀，牙齿脱落。所有这些都是儿童肢端疼痛病的特征。可能在很早的年代就曾经发生过肢端疼痛病了。……水银是肢端疼痛的原因，还可以举出另一个证据，就是当澳大利亚在年通过禁用甘汞的法令后，病人数目突然减少了。澳大利亚的阿德雷市，原来经常发生本病，但到年只发生了1例。同样在美国和瑞士，在减少使用甘汞以后，发病率就显著下降了。……英国没有组织力量去禁止甘汞用于儿童药剂中，肢端疼痛病仍旧发生。只有当各药厂不使用甘汞，其产品在药房和杂货店的货架上消失时，肢端疼痛病才逐渐减少。但直到年，仍偶见少数病例。……真正认识肢端疼痛病的本质，需要经过很长的时间，并进行辛勤的研究。

药商的广告说假话

……年发现银的制剂用在局部有强的抗菌作用。其无机盐类，如硝酸银，具有收敛和刺激性；而且用蛋白质把银做成胶体化合物，用在粘膜上也没有刺激性。把它涂在局部，由于缓慢释放银离子而且有局部杀菌作用。强蛋白银、弱蛋白银这些银制剂广泛被医生们使用，人们自己也可以从药店购买，作为家庭常备药品。用它们作喷雾剂，或涂抹局部，或作为咽喉、鼻窦、膀胱、阴道与结肠的冲洗剂。它们用于清除人体局部感染是有效的；慢性病长年应用银制剂是司空见惯的事。一些药厂登广告说，他们的产品不会导致银质沉着病。……但是在~年这40年间，欧洲和北美报告了一百例以上的银质沉着病人。实际上发生了很多病人，因为所有的医师都说曾看过一个或更多的病人，但是大多数都没有记录。……银会沉着在皮肤和身体各个脏器，但令人惊奇的是它似乎对人体无害。不过人体被阳光照射到的皮肤呈浅蓝色，其余皮肤呈石板样的灰色。这种不愉快的有病的外观长期存在，严重损害人的心灵和人格。有些病人白天不愿走出家门，也不愿与他人来往。……银和银化合物，自古以来就曾用作药物。十八世纪已经描写了长期用银治病的人，皮肤变为蓝色，这就是银质沉着病。但是在20世纪初药商还说假话，因而造成很多人发生这种病。只有一个人获得好处，他就是弱蛋白银的发明者，他因此而变成了百万富翁。……（我国还用弱蛋白银等制剂，虽然很少用，但国内出的药理学还在介绍这些“抗菌药”。用珍贵的银制成已经不值得使用的药，是很可惜的。）

用最*的金属脱须发

……铊发现于年,是最*的金属之一，其盐类可用来*杀鼠类和蚂蚁。上世纪末，发现它最有特征的*性反应是头发脱落。皮肤学家为了使人的头发脱去，他们使用局部涂药，或口服最小的有效剂量，以避免发生铊的*性副作用，如恶心、呕吐、肌肉痉挛、无力、走路摇摆、手足灼热和刺痛、瘫痪、昏迷，偶尔致死。但还不到本世纪20年代，醋酸铊就广泛用于治疗儿童头廯了。口服一次后，过2~3个星期，有廯菌的头发脱落之后，头廯就治好了。方法简便，容易推广，因此特别广泛地用于孤儿院和智力迟钝儿童教养院，在那里头廯虽然不是严重的问题，但也是令人讨厌的疾病。很多皮肤科医生热衷于这种治疗方法，尽管已经有人警告不能滥用铊盐。……年，醋酸铊制成化妆霜剂，用于脱毛，脱须。……20年代后期和30年代初，许多国家报告由于口服或涂抹铊制剂已引起很多中*或死亡的病例。到年间，孟奇从医学文献和同行那里，搜集到由于医疗用铊而造成例中*，以及31人死亡。可以想象，有很多病例还没有报告出来。接受适当的铊疗法的儿童，估计有5%发生中*。……很多人向法院提出控告，用铊制成化妆品的发明者因此而破产。此后铊中*就逐渐少见，其中多数是误食含铊*鼠药的儿童。

止痛药减少白血球

……年起，好像发生了一种新的疾病：病人发热，口腔发炎和溃烂，咽喉疼痛，特别是末梢血中白细胞数严重减少。因此这种病被称为粒性白细胞缺乏症。很多病人因此而死亡。解剖病人尸体，发现他们的骨髓严重中*，而骨髓正是制造白细胞和红细胞的器官。德国最早报告了这种病例，英国、丹麦、比利时、瑞士和美国很快就报告了很多病例。到年，已发生了近二百例。……同年，美国病理学家克拉克提醒人们注意，这种病只发生在欧洲和美国，经济富裕的中年白人妇女发病率最高，很多病人本身是医生、护士、技术员或医师的妻子，大多数病人有用各种药物治病的历史。克拉克推理说，除了轻泻药之外，欧美最常用的药物是从煤焦油提炼的含苯环的合成药品。他用溶于橄榄油的苯注入兔子的皮下，结果兔子的粒性白细胞完全消失。后来给动物口服或注射含苯环的药物，其中包括氨基比林，但未见白血球减少。两年后，美国人梅迪森和斯魁尔进行实验，证实作为头痛粉和止痛药的氨基比林能引起粒性白细胞缺乏症。他们报告了14个病人，都是单用氨基比林，或用加巴比妥酸盐的药片（即凡拉蒙片）。……氨基比林在3年合成，于7年在欧洲市场出售，投入美国市场大约是在年。它和巴比妥盐酸合用，广泛用来治疗头痛、肌肉痛、风湿病和感冒，氨基比林也是很多合成药的成分。年后，粒性白细胞缺乏症不断增多。到年，美国死于本病的就有人。年美国把该药从合法药物目录中删去。至年，美国就很少见到这种病了，~年间只发生65例。在丹麦，病例的增加与药物的销售量是平行的。然而从30年代起完全禁止使用氨基比林以后，到~年间就没有在发生这种病了。……美国人、英国人、丹麦人服药者中，大约1%发生粒性白细胞缺乏症，德国大约0.1%。西班牙还常用氨基比林，但没有发生本病的报告。这种特异体质可能与遗传有关。……氨基比林问世40年之后才发现它的*性。而这种药在一些国家仍然继续使用。……（氨基比林仍然是我们经常用的药。很多人经常服凡拉蒙片。有些人白细胞降低，原因不明。——编译者。）

用金治疗结核病

……结核病曾经是长期危害人类的严重疾病。德国细菌学家郭霍，在年才发现它是由结核杆菌所引起的。他在同一年试用很多化合物，观察它们能否抑制结核菌。金盐经高度稀释后仍能抑制细菌在试管内生长，但不能治愈患结核病的实验动物。……德国科学家欧利希研制出胂凡纳明来治疗梅*，获得很大成功。从年起，开始了化学治疗的新纪元。于是人们继续研究用化学药品来治疗其他疾病，并重新考虑用金化合物来治疗结核病。年，丹麦生理学教授摩尔卡，在皇家兽医和农业学院发表一篇文章，题目是《结核病的化学疗法——金疗法时代的开始》。这种药是硫代硫酸金钠，它是19世纪中期达盖尔氏使第一张相片显影使用的药剂。摩卡尔叙述了这种药挽救了患严重结核病的山羊、小牛和猴子的生命。丹麦医师随后用此药治疗结核病人的初步结果，同样是令人鼓舞的。而且认为对治疗早期急性进行性肺结核最有效。……在两年内，这种药在全世界广泛使用，效果各不相同。评定治疗结核病的效果是困难的，因为很多病人能自然恢复健康，有人经过若干年会复发，许多病人或迟或早地会病死。认为金制剂有效，是假定两组病人的病情相似，而用金制剂组的疗效比其他方法效果好，或是根据个别疗效显著的病人的热情感谢信。丹麦医师宣称，有52%病人治愈或病情改善。……在几年里，报告有*性反应的文章逐渐增多，反应有严重的皮疹，损害肾和肝，损害骨髓制造白细胞的功能（粒性白细胞缺乏），偶尔引起死亡。同时，用金盐治疗类风湿关节炎和梅*，也引起同样的*性反应。……年，美国底特律布市报告了第一个有对照组的临床试验。这次试验，细心地选择了24个病情差不多的结核病人，随机分配到对照组和治疗组，每组12名病人，所用的辅助治疗和护理完全相同；运用单盲法，不让病人自己知道是用什么疗法。结果认为金制剂对结核病和它的并发症都没有效，而且其病情发展得比对照组严重。这种药对胃肠吸收和肾功能都有害。治疗组一个病人死于严重肝病，尸体解剖发现它与金化合物有关。……年，两位英国医师报告了相似的结果，他们为16~26岁的病人治疗五年以上。两组病人数目都很多，虽然精心地进行试验，但实验仍不理想。医师们发现治疗组与对照组疗效的差别，没有统计学的意义。原来认为金疗法有效的原因是治疗前病人的情况本来就很好。然而，尽管金疗法费用很贵，而且无效，还有*性，可是相当长的一段时间里，硫代硫酸金钠仍然被用来治疗结核病。……直到年，美国微生物学家华克斯曼才从土壤真菌中分离出链霉素，这是治疗结核病的第一种真正有效的化疗药物。后来又发明了异烟肼和对氨基水杨酸。年这三种药联合使用，对结核病很有效。结核病被征服了，在整个医学史上它是最重要的成就之一。

减肥药引起白内障

……白内障于年春季突然增多，主要发生在美国、欧洲大多数国家和巴西。那一年的秋天，病人数达到了高峰，到年逐渐消失。前后总共报告例，比任何一次白内障流行的人数还要多。……流行的特征是：患者都是肥胖的青年妇女，为了迅速降低体重而服用了二硝基酚。已经知道二硝基酚有致病作用，它是类似于三硝基苯的一种炸药，在第一次世界大战期间，他已成为法国*工生产的一个问题。在上世纪末，研究者已经发现，二硝基酚能加速动物的新陈代谢，有时会引起高热并死亡。但动物的反应有很大的变化，即使是同一种动物也很不一致。……年，美国斯坦福大学的药理学家和医师们开始对这种药进行广泛的动物实验，后来又试用于人。经过两年的努力，他们得出一个结论：“不显示*害的”二硝基酚剂量能够加速人体新陈代谢，因此可以减肥。实验者已认识到这种药是危险的，并建议进一步在人身上进行精细的试验。稍后，他们提出要在医师的监护下广泛使用，说它是“相对安全”的。斯坦福大学医师们用二硝基酚治疗名肥胖者，连续服药4个月，没有严重副作用。由于这种药有颜色，使很多病人皮肤轻微发*。因为他们的新陈代谢加快，所以经常大汗淋漓。……随后引起了医师和病人们巨大的反响。人们简单地认为它似乎适用于所有肥胖者，以及由于“新陈代谢太低”而容易疲劳的人。于是二十家药厂用各种商品名生产这种药，不用医生的处方到处都可以买得到，结果可能有超过一百万人服这种药。药商向医师们和群众宣传：“遵照医嘱服药，绝对安全”。……在医学杂志上迅速报告了服药者出现严重中*反应。反应主要是皮疹，皮肤经常瘙痒，抑制骨髓，造成白细胞减少。有9人死亡。但一直到年还没有报告发生白内障。因为以往给动物重复口服各种剂量的二硝基酚都没有出现白内障，所以在当年出现大量白内障病人时使医师们感到很惊奇。患白内障的病人迅速增多。有人估计服药的人中，每百人有一个失明。停止服药一年后才发生白内障，这种损失是不可恢复的，虽然大多数病人做手术摘除白内障，再配戴眼镜可以重见天日。不能发现其他原因，白内障肯定是由二硝基酚引起的。……年，德国联邦卫生局反对使用二硝基酚，加拿大禁止出售这种药。年英国规定要凭处方买药。美国的反应比较迟钝。这种药在年起投入美国市场，直到年10月，美国医学会杂志才提出严重警告，反对用二硝基酚来治疗肥胖症。美国只有个别州有禁用此药的法规；许多州规定凭处方可以买药。后来，根据要求药厂生产任何新药都必须证明是安全的法令，美国食品与药物管理局才强令禁止出售二硝基酚。……二硝基酚和铊一样，都是临床试验不充分，明知有剧*，仍然大规模使用的两个例子。它们所治的疾病，本来是可以用其他办法治疗的。

女孩外阴为什么像男性

……年，美国医院的小儿科内分泌学家威金斯和妇科学家琼斯，发现一些女婴和小姑娘的外生殖器像男性，阴蒂长得象茎，往往两侧阴唇连合，阴道口不张开。医生们曾误认她们是阴阳人。少数父母把她们当做男孩来养，直到青春期乳房发育起来，才证实他原来是个女性。当然，这些科学家检查病人口腔粘膜的细胞染色体，立刻能证明病人都是女性。化验尿内根本没有男性激素。最初的8个病人曾切开腹部进行检查，病人都有正常的内生殖器，有卵巢、输卵管和子宫。很多病人要求作外科整形手术，来矫正外生殖器的异常。……一篇医学文献综述了以前已经报告了12个相似的病例。5例的母亲在怀孕时，为了治病曾经注射过男性激素。……威金斯和琼斯知道上述事实以后，立刻调查这些病人的母亲们，查明除了3个母亲以外，几乎所有的母亲都由于先兆流产而注射过孕激素。威金斯等认为孕激素是使女婴和小姑娘变得像男性的原因，他们在美国激素大会上报告了研究的成果。此后陆续发表了很多报告，共有近名女婴的外生殖器像男性。……流产为什么要用孕激素治疗呢？原来，受精的卵子在子宫内正常发育，需要有足量的孕激素。孕激素是卵巢内产生的，因而绝大多数孕妇体内已有足够的天然孕激素。……在妊娠3个月内，孕妇如有阴道少量流血，同时有一阵阵的腹部下坠痛或腰痛，这时就是先兆流产。病人应卧床休息，服镇静药，阴道流血就可能停止。流血停止后3~4天才能起床，两星期后可以工作。但是很多医生却常常给病人用化学合成的孕激素（例如*体酮），而不管这些孕妇是否真的缺乏它们，就造成出生的女婴有男性化的外生殖器。……其实，孕激素引起男性化，是在年已经知道的事。化学合成的孕激素的分子结构很像男性激素，这些孕激素能使多种实验动物的雌性发生雄性化现象。年法国两位内分泌学家已经报告，孕兔使用合成孕激素后，生下的雌性后代的外生殖器雄性化。于是他们提出警告，如果用合成孕激素为孕妇安胎，可能是危险的。但可惜没有引起人们的注意。……由于女孩的外生殖器明显男性化可以用手术矫治，所以医学家们只提出用孕激素治疗孕妇时要当心，只能用于缺乏孕激素的孕妇，而且要限制剂量。但是在发出第二次警告之后，各大药厂仍然继续宣传：怀孕时用这些药是安全的。……实际上，习惯性流行用孕激素治疗也是无效的。一个妇女如果连续发生3次自然流产，这就是习惯性流产。目前的教科书仍然主张用孕激素来治疗习惯性流产，一直用到妊娠4~5个月。但是，早在年的研究已经否定了这一点。把缺乏孕激素的习惯性流产的孕妇分为两组，一组用孕激素，一组不用孕激素，结果两组的保胎情况差不多。可是由于用这些药的孕妇中，只是1%有这种不良反应，而且目前对流产还没有其他满意的疗法，因此少数妇产科学家仍然用孕激素来治疗习惯性流产，甚至现代的教科书也讲述这种疗法。……在提倡怀孕时避免使用孕激素之后，女孩外生殖器男性化的病例迅速减少了。这个事实也说明怀孕期随便用药是危险的。

无*物质变成剧*药

……年，法国各地的医师们开始看到一些患急性病的人，他们的症状有头痛，呕吐，痉挛，虚脱，并且往往丧失视力，临床表现很像中*性脑炎。很快就查清楚他们都是疖疮患者，为了治疗疖疮服了一种药，叫做二碘二乙基锡。这是*性很强的药，因而引起病人集体中*。中*者共人，其中人死亡。这种药是巴黎市附近一个小镇的药剂师出售的。年底此药被禁止使用。金属锡本身确实是无*的。但是英国研究者在当年已经指出，锡与有机盐结合，对动物就有强烈*性。而且早在年，实验已经证明这种药治疗疖和其他葡萄球菌感染是无效的。但这些试验结果，那位法国药剂师都不知道，他也没有做动物实验，就把药拿到市场出售。……未经试验的药引起人中*，人死亡，这是一个严重的教训。

隐瞒和伪造资料的恶果

……70年代中期，医学专家估计全世界近40年来，约有万人死于心肌梗塞。这种病是向心脏肌肉供应血液的冠状动脉阻塞所引起的。冠状动脉硬化逐渐发展为阻塞而造成的心脏病，就是冠心病。冠心病是20世纪的流行病，它是美国和欧洲很多国家人民死亡的第一位原因。冠心病的病因，目前认为与血中胆固醇增高、高血压、左心室肥大、糖尿病、吸烟等有关，与体力活动减少也有关。……为了防治冠状动脉硬化，药学家们研制了降低血胆固醇的药物。在50年代后期，美国默利尔公司生产了一种降低胆固醇的药，名叫三苯乙醇（triparanol）。……年，医院内科医师们发现，19个病人口服三苯乙醇后，有6人头发脱落，皮肤干燥，经常脱皮。同年，口服这种药的人发生了白内障。病人眼内的晶状体变白色，越来越不能透过光线，病人视力减弱，最后失明。医生们认为这些病症是由三苯乙醇引起的，他们把情况通知了默利尔公司，但公司没有采取有效的措施。可是，医师们陆续报告这种药有上述和其他的副作用，阳萎（男人性功能减退），脱发，呕吐，男人乳房肥大。在社会舆论压力下，年初默利尔公司不得不停止生产，并从市场撤回这种药。其后发生白内障、阳萎等病症的人数迅速增多，因为停止用药一年之后这些病症才显出来。估计每一百个服药的人当中，有一个人得病。为了降低血中的胆固醇，有几十万人曾使用三苯乙醇，结果引起大约一千人患白内障。……难道这种药在生产和出售前未经严格的审查吗？年，默利尔公司曾用三苯乙醇进行动物试验，这种药能够抑制肝合成胆固醇，因此是能减低胆固醇的。也在鼠、狗和猴身上进行过急性、亚急性、慢性*性试验，据说用治疗剂量不会影响生长；杀死动物仔细检查也没有发现病变；这药不损害猴子的肝功能，也不妨碍骨髓产生红细胞和白细胞。……以后，几个医学中心给少数冠状动脉硬化和下肢动脉硬化病人每天口服一个或两个胶囊，连续几个月。结果病人血中胆固醇降低，心绞痛往往减少，呼吸短促减轻，体力增进。但是心电图没有改善。而其他的研究则认为症状也没有改善。只进行过一次符合科学要求的有对照组的临床试验，证明这种药不能使病情好转。所有这些材料，都提到年底该公司召开的三苯乙醇专门会议上讨论。美国最有声望的科学家和临床医师出席了会议。会议资料很快刊登在《心血管疾病的进展》杂志上，但编者对新药并不表态。不久，美国食品与药物管理局批准凭医生处方可以使用三苯乙醇。只有少数人反对，但他们是国立心脏研究所的科学家，管理局的药理学家，以及《医学简讯》杂志。于是几十万人服用了三苯乙醇，其中很多人只有血胆固醇升高，并没有明显的冠心病。结果却使一千人患白内障。……进一步研究说明，这种药能否预防或减少动脉硬化是成问题的。它阻止肝合成胆固醇，却造成脱氢胆固醇积聚，而脱氢胆固醇与胆固醇一样有害，或害处更大。更重要的是三苯乙醇从来没有用大规模的、有计划的、有对照的临床试验作出正确的评价，来确定它的疗效和*性。而由好心肠的医师们草率地广泛用起来了。……最缺德的是蓄意骗人。据《临床药理学和治疗学》杂志编者的揭露，该公司“隐瞒了关键性的实验数据：药理实验已发现三苯乙醇使大鼠和狗发生白内障，脱发和性腺损害，这些副作用后来都发生在病人身上。”华盛顿地方法院，根据该公司隐瞒和伪造试验资料的罪行，判处罚款8万美元。……目前认为冠心病的预防要采取多种措施：经常锻炼，进食含适量胆固醇和脂肪的食物，不吸香烟，治疗高血压或糖尿病。美国观察了码头工人在22年内发生冠心病的情况，结果是重体力劳动者最少得冠心病，劳动少的青年工人得病多3倍，不干重活、多吸烟又患高血压的工人，患冠心病的机会要大20倍。每天重体力活动5分钟，比干一天的轻活更能预防冠心病。美国在~年间每人平均消费的动物脂肪减少一半，*油、牛奶、蛋类和烟叶的消费也减少，于是在12年内冠心病和脑血管意外死亡者减少了四分之一。相反，日本人进食的脂肪和蛋白量直线上升，患冠心病的人数在20年间增加了两倍多。这次灾难的教训是：不能单靠药物维持健康或防治疾病。千万不要迷信新药！在应用的头几年，特别要注意新药的副作用。

本世纪最大的药物灾难

……年10月，三位德国医师在西德妇科学家会议上分别报告很多婴儿发生畸形。这些畸形婴儿没有臂和腿，手和脚直接连在身上，很像一只海豹的肢体，所以称为海豹肢畸形；他们的心脏和胃肠道经常也发生畸形。这些婴儿大约有一半死亡。能够生存下来的小孩有正常的智力。这种海豹肢畸形以前是很少见的。对这种现象没有一个令人满意的解释。……上述三位医师中的一位是连茨教授。他在11月举行的西德儿科学家会议上作报告，提出妇女在怀孕初期服用“反应停”（国产商品名，即thalidomide,酞胺哌啶酮——编译者），可能是海豹肢畸形的病因。差不多在同时，澳大利亚一位医师伯力特也独立得出同一结论。其根据是：……①畸形婴儿的母亲在怀孕早期都曾服用一些药物。相反，一组可比较的妇女没有用过反应停，就没有产生畸形胎。……②每个国家畸形的发生率，与反应停销售量呈正比关系。销售量大的国家，如欧洲各国、澳大利亚、加拿大、拉丁美洲与非洲各国日本都发生这种独特的流行病。而法国、美国、东德、捷克，由于国家不准出售反应停，只发生少数畸胎，这可能与孕妇口服少量进口的反应停有关。……③胚胎学家清楚地知道胚胎发育的详细情况。根据这些知识，连茨教授从末次月经推算出妊娠天数，以及根据孕妇是在受孕后多少天服用反应停，就可以预言会发生什么样的畸胎。例如，双耳与颅神经的畸形与受孕后第34~38天服药有关；缺少臂和腿，是由于在第39天服药；无胆囊和小肠畸形以及心脏畸形，是由于在第40~50天服反应停。在第50天以后服药，不会发生畸形。……④发生这场灾难之后，在兔子和猴身上进行实验，证实反应停引起它们的后代发生畸胎。在适当的时间内，给孕猴一次剂量的反应停，就可以使其后代%发生海豹肢畸形胎。这样就肯定反应停引起畸胎。……西德卫生部随后发出文件，指出怀疑反应停是引起海豹肢畸胎的主要原因。在报纸舆论和西德卫生部的压力下，格仑南苏药厂不得不从市场上撤回这种药。……连茨教授估计，从年出售后的六年间，仅在西德就曾引起0~个畸胎。世界很多国家也报告了数以百计的病例。……其他一些国家的制药公司和卫生部不顾公众的意见，没有及时采取措施。走在最后的是日本，在年初才从市场撤销这种药，比西德迟了一年多。日本由于反应停也引起0个畸胎。每个国家在禁售反应停9个月后，即畸形婴儿娩出后，这种流行病才停止。……反应停还有另一种副作用，即引起多发性神经炎。《多发性神经炎杂志》在~年间，已发表一些病例，介绍病人每天连续服药几个月后，出现腿和臂有刺痛、发痒、灼痛和无力的症状。到年，估计曾引起多发性神经炎例。……很多海豹肢畸形患儿的父母，联合起来向当地法院提出控告，使很多制药公司花费了几百万美元，大部分钱使用在使申述人撤回控告。西德一个城市的检察官对格仑南苏药厂提出刑事诉讼，警察局搜查了该厂的档案，但许多记录已经销毁。后来进行了6年的调查和两年多的开庭审判，审判在年搁置起来了。……这次灾难能否避免呢？通常认为这是不可避免的。在这以前，只有少数婴儿先天性畸形被认为是孕妇在妊娠早期服药所引起的。大多数医师并不知道妊娠早期是最容易受害的时间。而且在当时，检验新药是否引起畸胎还没有标准的方法。……问题是西德的广告和推销是完全不负责任的，错误的。在年开始出售时，宣传它是安全、有效、无*的催眠镇静药，动物单独服一剂不会产生副作用。没有对照组的临床试验曾指出它能使人睡眠和镇静，安全。可是从年以来，医学家就曾发出一系列的警告，孕妇服这种药可损害胚胎。年已发现反应停可引起多发性神经炎，这种病当时文献报告得很少，但格仑南苏药厂却收到了一百多个病例。多发性神经炎与海豹肢畸形同样常见。但是药厂继续把反应停当作完全无害的产品来出售。药厂还特别介绍说，这种药可以治疗孕妇的妊娠呕吐。……为什么发现问题不能及时采取措施来减轻损失呢？原来，反应停在17个国家里采用了近一百个商品名而隐蔽起来了。官方机构的拖拉作风妨碍了及时采取措施。而药厂和药商则为了利润，不愿放弃这种药的生产和销售。……美国严格审查出售反应停的事实，说明这种灾难是可能避免的。年9月默利尔公司向美国联邦*府食品与药物管理局提出申请获得销售许可证，并提供此药的性能和详细数据。食品与药物管理局代表凯尔塞医师提出三点意见：……①已有少数报告说，长期服药者发生了多发性神经炎；②关于孕妇服药不会损害胎儿，需要提出充足的数据；③缺乏动物长期服药后的情况的数据。要求药厂提供*性方面的更多数据，并延迟审批。他抵住了来自默利尔公司的巨大压力。14月后，西德禁止出售此药，该公司随后撤回药物销售申请书。……美国不是抵制反应停的唯一国家，瑞士和东德也不批准出售此药。由于商业上的原因，反应停在法国和捷克斯洛伐克也限制出售。……由于广泛使用镇静止痛反应停，发生了本世纪规模最大的（世界性的）最悲惨的药物灾难。这是造成灾难的另一种新药！

食欲抑制药引起肺高血压

……~年，在欧洲中部发生过一种不寻常的流行病。……医生们和群众都懂得高血压这个术语，是指肺以外的全身动脉血压升高，它是一种很常见的病。单独只有肺动脉血压升高是很少见的，这种病名叫原发性肺高血压，其病因是肺的微小动脉发生病变，结果血液流过时这些微小动脉的阻力增大，于是肺动脉血压升高。在年以前，瑞医院，在十年内每年平均见不到1个原发性肺高血压病人，而现在却经常看到这种病人。瑞士心脏学家格特纳注意到这个给人深刻印象的变化。病人几乎都是身体超重的青年或中年人，大多数是妇女，她们主诉呼吸短促，容易疲乏，突然昏厥，偶然感到胸痛。检查心音、胸部X线照片、心电图，都说明右心工作负荷太重。把一条心脏导管插到心脏内，到达肺动脉时测定压力，证实是患原发性肺高血压。在18个月内，他确诊了23个病人。瑞士其他医学中心，同样发现这些病人增多。大约一年后，此病在西德和澳大利亚也开始流行，但不那么引人注目。……考虑过环境因素（如尘埃、喷雾、塑料和家庭化学品）是可能的病因，后来又否定了。也怀疑病因是药物，特别是口服避孕药；一旦人们认为有流行病，就往往详细询问病人服用避孕药的情况。仔细询问病人的结果，大多数病人通常服用的唯一药物是氨苯噁唑啉（aminorex），它是降低食欲的新药，年底才在瑞士出售。稍后它在西德和澳大利亚出售。大部分病人说，在出现症状之前曾长期服这种药。服用药片越多的人，发生原发性肺高血压者也越多。服药片以上的妇女，大约10%患原发性肺高血压。……虽然还未确证氨苯噁唑啉就是肺高血压的原因，但是瑞士、西德和澳大利亚在年底都宣布禁止出售此药。这种药问世三年后及停产。……年，瑞士心脏学会组织6个医学中心进行联合研究，证实在~年间，曾用心脏导管或尸体解剖发现了例，其中有26例死亡。这说明瑞士的流行高峰是在~年。年后没有发生新病例。几乎所有的病人都是在服药9个月后出现症状。遗憾的是，尽管病人已经停止服药，但是肺高血压并不消失，也不减轻。……这种药在批准出售之前，当然进行过动物试验，在引起流行病之后也进行动物试验，但未发现此药引起狗或大鼠发生肺高血压。可是后来进行急性试验时，把氨苯噁唑啉快速注入狗的静脉，引起肺动脉血压持久升高；慢性试验用此药喂饲大鼠，发生同样的情况。已经有足够的证据证明，此药是引起原发性肺高血压的病因：①销售此药的国家才有病人；销售后才发现此病，停止出售后本病不再流行；②病人都曾长期服用这种药；③动物实验证明此药确能引起肺高血压。由于本病有明显的症状，导致医师们很快查明真相，避免很多人受这种减肥药的*害。

少女阴道癌起因于母亲用药

……~年间，医院发现8个十多岁的少女患阴道癌。赫伯斯特医师和他的同事认识到，出现这一组病人时异乎寻常的。他们的怀疑被一篇医学文献综述所肯定。这组病人的数目，比本世纪已报告的同年龄组的阴道癌总数还多。……这个发现引导人们进行系统的探索，以便找出与这种阴道癌有关的因素。首先查找这些妇女在习惯、用药情况和症状有没有相似之处。然后为每个患癌的姑娘选择4个可配对的对照组。根据年龄（与病人的生日相差5天）、医院（医院或产院出生）、性别（同是女性）来进行配对。研究者派出受过训练的人员，根据标准调查表去与病人或对照组者得母亲进行调查。调查项目包括：①患者出生时体重；②母亲是否抽烟；③怀孕时有没有阴道流血，以前有没有早产或流产；④怀孕时有没有接受特殊的激素治疗，有没有服药；⑤有没有给婴儿哺乳；⑥怀孕期有无接触X线；⑦病人及其父母童年时代患过什么病；⑧家里喜欢何种家畜。赫伯斯特医师对多种因素进行很复杂的分析，结果发现母亲用乙烯雌酚与女儿后来发生阴道癌有极其密切的关系。患阴道癌与母亲在怀孕时阴道流血、以前曾发生小产或流产也有关系。阴道流血、流产史、乙烯雌酚与女儿患阴道癌的关系是一致的，即母亲曾经流产，或阴道流血，因此而使用乙烯雌酚预防流产。尽管只有8个患阴道癌的病人，但结果却发现了最可能的病因。……这个用独创性的流行病学方法调查得出的结论，得到下列材料的补充。这8个阴道癌病人都出生与~年间，在这段期间乙烯雌酚普遍用来治疗先兆流产。已经知道此药可能引起动物生癌，而且在某些少见的情况下也可以使人得癌症；但是在这段期间只有少数医生认识到，给孕妇任何药物都有潜伏的危险。……波士顿市的调查报告发表以后，美国食品与药物管理局和澳大利亚药物评价委员会发出警告，反对孕妇使用乙烯雌酚。……赫伯斯特医师与世界各地医师进行通讯，到年底编成一部文摘，报告了91名8~25岁的阴道腺癌患者。其中66名患者的母亲在怀孕时曾用药治病；49为母亲曾服用乙烯雌酚。乙烯雌酚的*性副作用在13~22年以后才表现出来。……一种罕见病的8个病人，居然使一位妇科医师意识到它可能是一种流行病，终于导致发现一种延迟很多年才出现的最严重的药物副作用。(摘自刘经棠、朱正芳编译现代医药中的错误)

大中医生命之道高峰论坛暨第九届中国企业家文化论坛年会

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